5月5日，汉口《民国日报》登载讨伐檄文时加了前言，严正指出：“刘湘与蒋逆勾结，肆意屠杀民众，极反动之能事，业经中央免职，交刘伯承等拿办??刘伯承为川中将领之最革命者，其于刘湘之种种反动行为，早已怒髮衝冠，有必讨伐之决心，观其日昨致中央呈文，可见一斑。”
领导泸顺起义是刘伯承参加共产党以后第一次指挥军事行动，泸州守城战，则是对他最严峻的考验。在敌人的包围之中，刘伯承审时度势，冷静地分析了敌我友诸方的情况，召集各路司令及营以上指挥官会议，反覆讲清利弊，认真进行商议，决定先依託“铁打的泸州”据险防守，等形势发展，再作下一步打算。这时，除刘湘的第二十一军外，第二十二军马昆山师已进驻兰田坝，第二十四军张仲铭旅也迸抵龙透关。围城敌军增至28个团，共约7万人，比起义军兵力大10倍。
刘伯承迅速作出防守部署，他在总指挥部再次召集军事会议，决定第四路陈兰亭部从小关门起向东沿长江岸防守，阻止敌人从两江交会的管驿咀渡河攻城。第五路袁品文部，防守沱江沿岸，阻敌从沱江渡河攻城。第六路皮光泽部，防守龙透关城墙脚下，阻敌从陆路进攻。河中大小船隻二、三百艘，均为起义军集中控制，并在大、小河沿岸一带，挖掘战壕，安置刃钉。城内各街日用砖石砌成坚固工事，并用柜檯做成活动障碍，准备进行巷战。
5月8日成都《民力日报》曾有如下的报导：全城“昼夜警戒极严，不准普人行走，会津门已用铁条封锁；南门澄溪口安设机关枪三尊，大炮一尊；小河枇杷沟安设机关枪两尊，小关门机关枪、大炮各一尊，会津门机关枪一尊，钟山安设大炮五尊。龙透关警戒更严，由该处至钟山不下二十余层。”
当时正是枯水季节，沱江是城防的薄弱部位。袁品文部共产党员许剑霜团在这里布防，从大河街管驿咀至枇杷沟一线构筑了坚固的工事。沿河岸设置散浮木等作障碍物。又在大竹篓中装进石块沉入河底，使敌船无法靠岸。
刘伯承在视察阵地后，对许团防务表示满意，同时又指出加强夜间防务的办法，命令证集全市煤气灯，挂在城墙上，在城外堆积木柴多处，必要时点燃，使敌无法靠近。随即又派人找来电影放映机，改作“探照灯”，亲自教该团掌握使用，并在该处加强机关枪两挺，迫击炮3门。入夜，“探照灯”光柱四射，敌军竞讹传是“苏俄的新式武器”，“照后不死即伤”，一个个望而却步。
龙透关是通往城内的唯一陆地通道，地势极为险峻。敌军先后20多次前来抢关，每次都遭到起义军的英勇抗击，溃败而逃。4月下旬，敌军又组织2000多人的“敢死队”，猛攻龙透关，并以数团兵力和肖镇南的民团沿岸佯攻，企图一举攻占龙透关，拿下钟山，敲开泸州大门。刘伯承侦知敌军诡计，遂将预备队移龙透关加强防御。为控制关下的一个“死角”，伏击敌人，他命令夜间派出一个连到关外的隐蔽构筑工事，潜伏等敌。第二天拂晓，当敌人“敢死队”张牙舞爪地攻到关下，起义军营长聂文清率部奋勇出击，与敌肉搏。此时，埋伏在城外的连队纵身而出，夹击敌军，接连三次打垮敌人的衝锋。敌“敢死队”弃尸200余具，抱头鼠窜。
赖心辉虽然深知刘伯承用兵厉害，但总以为依仗强大兵力，便可攻下泸州。不料接连惨败，弄得十分狼狈。于是，他一面加强攻势，一面派大量奸细混入城内，进行策反。这些奸细混入城后，窜到各部进行秘密活动，先后被起义军揭露和破获。在核实情况之后，总指挥部下令立即镇压。汉口《民国日报》5月21日刊登的刘伯承泸城来信中说：“前赖（心辉）部派来奸细，混进城内，煽惑军民，意图乘机滋扰，已于本（4）月17日发觉，将主谋者十余人处决矣。”
4月18日，蒋介石在南京另立国民政府，并纠集反革命武装，企图以武力颠覆武汉国民政府。新旧军阀更紧密地携起手来，把枪口对准共产党和革命人民。蒋介石任命刘湘为第五路总指挥，杨森为第五路前敌总指挥。5月22日《国民公报》报导：“拥蒋各军又认刘伯承为心腹之患，若不消灭亦寝馈不安。”5月12日，刘湘再次发出“讨伐”沪州革命军的《通电》，声言“湘于数月前奉蒋总司令电令讨伐”，对起义军极尽诬衊之能事，宣称“刘逆伯承，据险阻兵，私立名义，近復遥应武汉叛徒，共谋篡夺。”“现已同二十二、二十四两军出师讨伐，并知会邻近驻队，一体兜剿。”随即又调集大批部队向泸州增援，妄想一举扑灭泸州义军。为加强进攻火力，刘湘倾出老本，拿出最新的装备法造路易式大炮、重机枪等，对泸州展开猛烈的进攻。
5月上旬，经过吴玉章的一再努力，武汉国民政府任命刘伯承为国民革命军暂编第十五军军长。刘伯承闻命更感责任重大，继续坚守阵地，指挥起义军英勇作战。中共沪州组织和国民党左派人士也积极动员和组织群众支援守城。市民们行动起来，帮助运送弹药、物资，收治伤员。运输行业被组织起来，分别成立运输队、担架队、木船队、预备船夫队等。城内各团体携带慰问品分赴各部队医院和前线，热情慰问伤病员和前线官兵，鼓舞沪州军民殊死战斗。